为加强福建省医疗机构化学制剂的技术审评管理，规范全省医疗机构化学制剂研究、申报与审评的技术要求，我局根据《医疗机构制剂注册管理办法》(试行)(局令第20号)，《福建省医疗机构制剂注册管理实施细则(试行)》的要求，参照国家食品药品监督管理总局关于化学药物研究的技术要求和相关指导原则，初步制定了《福建省医疗机构化学制剂申报资料及技术要求（讨论稿）》，现请你们组织辖区内的相关单位研究讨论，提出意见和建议，并于2017年3月10日前将意见和建议以电子邮件上报我局药品注册处。

联系人：薛菡

电话：86295228，邮箱：847344492@qq.com

附件：《福建省医疗机构化学制剂申报资料及技术要求

     （讨论稿）》

                 福建省食品药品监督管理局办公室

                        2017年1月9日

                              （公开属性：主动公开）

福建省医疗机构化学制剂申报资料

及技术要求（讨论稿）

为加强医疗机构化学制剂的技术审评管理，规范我省医疗机构化学制剂研究、申报与审评的技术要求，根据国家食品药品监督管理局《医疗机构制剂注册管理办法》(试行)(局令第20号)，《福建省医疗机构制剂注册管理实施细则(试行)》(以下简称细则)的要求，参照国家食品药品监督管理总局关于化学药物研究的技术要求和相关指导原则，制定本要求。其目的是指导注册申请人(医疗机构)进行化学制剂的研究，系统整理总结试验数据及资料，按规定格式撰写申报资料，为我省化学制剂的评价提供明确统一的要求。
　　在实际审评过程中，如遇本技术要求未涉及到的问题，应依据"科学、合理、可控、可行"的原则及国家食品药品监督管理总局的相关规定，根据具体情况进行评价判断。
    一、总体要求

（一）医疗机构化学制剂概述
　　医疗机构化学制剂是医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制、自用的固定的化药处方制剂。
　　医疗机构制剂是临床用药的补充，尤其是一些特色制剂，在临床医疗中发挥了重要作用。所以，医疗机构制剂的存在有其合理性和必要性。医疗机构制剂和工业企业生产的药品一样，直接关系到人民群众的生命健康安全，都必须实行严格的审批管理制度，但又有其自身的特点，表现在：它来源于临床实践，安全性和有效性有一定的临床基础；使用范围窄，只在本医疗机构内使用；批量小、周转快。
  （二）申报资料项目

1．制剂名称及命名依据。
　　2．立题目的以及该品种的市场供应情况。
　　3．证明性文件。
　　4．标签及说明书设计样稿。
　　5．处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况。
　　6．配制工艺的研究资料及文献资料。
　　7．质量研究的试验资料及文献资料。
　　8．制剂的质量标准草案及起草说明。
　　9．制剂的稳定性试验资料。
　　10．样品的自检报告书。
　　11．辅料的来源及质量标准。
　　12．直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准。
　　13．主要药效学试验资料及文献资料。
　　14．急性毒性试验资料及文献资料。
　　15．长期毒性试验资料及文献资料。
　　16．临床研究方案。
　　17．临床研究总结。

（三）需报送的资料项目
　　1.新制剂
　 (1) 申请临床研究的：需报送1～16号资料。
　 (2) 申请制剂注册(配制)：需报送1～17号资料。
　　完成临床试验后，报送临床研究总结资料，同时报送按复核后的质量标准所作的连续3批样品自检报告书。质量标准如有修订，必要时，应先将修订后的质量标准送原复核的药品检验所进行技术复核。
　　2.已有同品种获得制剂批准文号的制剂(仿制)
　　应在申报资料立题目的中详细阐明仿制该制剂的理由及原因，可以免报资料项目13-17，质量标准不得低于被仿制药
　 （四）申报资料要求
　　1.撰写原则
　　申请资料应当完整、规范，数据真实、可靠，文字使用中文简化字，术语、符号等应使用医学或有关标准的规范化用语。力求系统反映化学制剂研究开发的实施过程，真实客观整理各项试验数据及技术参数，以及采用的文献资料。重点突出反映化学制剂安全性、有效性、质量可控性的相关内容及数据。
　　引用文献资料应当注明著作名称、刊物名称及卷、期、页等；未公开发表的文献资料应当提供资料所有者许可使用的证明文件；外文资料应当提供中文译本。
　　2.格式要求
　　统一用A4纸打印，字号一般采用简体中文4～5号，每一项申报资料有封面及内容，并单独装订。封面必须标明资料项目编号、制剂名称、注册分类(新制剂、仿制制剂)、资料项目名称、试验单位名称(盖章)、试验单位地址、试验单位联系电话、试验负责人姓名(签字)、试验人员、试验起止日期、原始资料保存地点、联系人姓名、联系人电话(含手机)、注册申请人(盖章)。每套资料装入档案袋报送，一式三份。封袋上标明制剂名称、申报阶段(临床研究、配制)、注册分类(新制剂、仿制制剂、改制型)、规格、注册申请人、联系人、联系电话(含区号)、手机号码、地址、邮政编码。

二、申报资料各项目要求

根据《细则》要求的医疗机构制剂注册申报资料项目，先对其技术要求进行分述。

（一）制剂名称及命名依据

1. 医疗机构制剂的名称，应当按照国家食品药品监督管理总局颁布的药品命名原则命名，包括中文名、汉语拼音名和命名依据。医疗机构制剂的名称应明确、简短、规范，不得使用商品名称，不得使用容易混淆或暗示疗效功能的名称，不得使用含糊不清的命名，不得使用个人姓氏或名字命名，不得使用代号和外文，如：不得使用“××1号”、“××2”号等名称。

2.申请人应查询国家食品药品监督管理总局网站药品数据库和福建省食品药品监督管理局福建省医院制剂数据库，新制剂命名不应与已上市药品和省局已批准的制剂名称重复，打印检索页面并加盖申报单位公章，避免同名异方或同方异名的出现。

3.对于仿制已有制剂标准的医疗机构制剂，制剂名称应当与已有的制剂标准中的药品名称一致。

4.不得使用商品名。

（二）立题目的以及该品种的市场供应情况

立题目的的论述应该明确、具体。着重阐述研发品种的临床需求和现有药物应用的局限性等。申报资料一般可从品种基本情况、立题背景、有关该品种的知识产权等情况、该品种或类同品种的市场供应情况、综合分析及参考文献几方面来撰写。

品种基本情况  一般应包括化学制剂名称（通用名、汉语拼音），处方组成，适应症，用法用量，主要不良反应等的概述。申报临床研究时，应阐述拟用于临床的适应症及用法用量；申报配制时，应标明临床研究的批件号及批准时间、临床批件中“审批结论”的具体内容及完成情况等。

立题背景  一般应包括简述拟定适应症的临床特点，适应症可能的病因病机或发病机理、流行病学、危害性、临床表现和预后。简述拟定适应症的治疗现状及常用治疗药物，包括该适应症目前常用的治疗方法（药物和非药物）及对药物治疗的需求。简述目前常用治疗药物的情况，说明各类药物的处方组成、适应症、临床作用特点，存在的主要不良反应以及临床应用的局限性。简述申报品种的科学依据、临床意义和定位，如有效性、安全性、耐受性、依从性等方面的特点。简述该品种国内是否有研究报道，是否有获得制剂批准文号等其他与立题有关的背景资料。对上述资料进行综合分析，进一步阐明开发该品种的立题背景、科学依据和目的。

国内有关该品种的知识产权等情况  简述与申报品种有关的专利情况，包括专利申请、授权、期限、法律状态等。明确申报品种是否涉及侵权问题，是否存在知识产权障碍。

该品种或类同品种的市场供应及需求情况  若为已批准上市的品种（即有药品批准文号的品种），市场又确无供应，应提供相关的证明文件（如生产企业不生产的证明材料等）。若不是，应阐述类同品种的市场供应及需求情况，包括标准收载情况，国家食品药品监督管理总局的批准情况等。同时应当与国家药品标准收载的适应症相类似品种进行比较，内容包括：处方组成、适应症，并提供相应的查询资料。

综合分析  在上述对申报品种立题背景、知识产权情况、市场供应情况分别阐述的基础上，从安全性、有效性、质量可控性、临床定位、临床应用的效益/风险比、药物经济学等方面对申报的品种进行综合分析与评价，进一步阐明申报品种的立题目的。

参考文献  按文中引用的顺序列出有关的参考文献目录，必要时附原文。

(三)证明性文件

证明性文件包括：

1.《医疗机构执业许可证》复印件、《医疗机构制剂许可证》复印件。

其它委托进行试验的还应提供与受托单位签定的合同以及受托单位必要的资质证明。

2.医疗机构制剂或者使用的处方、工艺等的专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书；

3.提供化学原料药合法来源证明文件，包括：原料药的批准证明性文件，药品标准，检验报告书，原料药生产企业的营业执照、药品生产许可证、GMP证书等资料复印件；

4.直接接触制剂的包装材料和容器的注册证书复印件；

5.《医疗机构制剂临床研究批件》复印件，申报临床研究不提供。

（四）标签及说明书设计样稿 
    医疗机构制剂的包装标签和说明书应当按照国家食品药品监督管理总局有关药品说明书和包装标签的管理规定印制，其文字、图案不得超出核准的内容，并需标注“本制剂仅限本医疗机构使用”字样。如医疗机构制剂说明书和标签上不得印有各种宣传性的文字和标识，如“××认证”、“监制”、“荣誉出品”、“获奖产品”、“医保报销”、“现代科技”等。 说明书及标签应分页打印，可不提供彩稿，待批准后设计彩稿备案。

化学制剂说明书：至少应有警示语、【药品名称】、【成份】、【性状】、【适应症】、【规格】、【用法用量】、【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】、【贮藏】、【包装】、【有效期】、【执行标准】、【批准文号】、【配制单位】等项，其中【执行标准】、【批准文号】核准后填写。

其余【孕妇及哺乳期妇女用药】、【儿童用药】、【老年用药】、【药物相互作用】、【药物过量】、【药理毒理】、【药代动力学】依据各品种情况填写，如未进行该项实验且无可靠参考文献的，应当在该项下予以说明。【临床试验】没有进行临床试验的药品不写该项内容。

【成份】列出全部成份及辅料。【包装】必须列出药包材和包装规格，药包材按照药包材注册证的名称填写，包装规格一般指最小包装的规格。【有效期】应以月为单位表述。【药品名称】、【适应症】、【用法用量】、【规格】、【贮藏】按质量标准的内容填写。【性状】、【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】、【有效期】依据各品种情况填写。【配制单位】填写单位名称、配制地址、邮政编码、电话号码、传真号码。

外用制剂在说明书的右上角标明专用标识“外”，内服制剂则不标。警示语“请仔细阅读说明书并在医师指导下使用”应在说明书标题下以醒目的黑体字注明。

（五）处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况

撰写处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况的目的在于说明已有研究基础对申报品种拟适应症的安全性、有效性的支持程度，应反映其研究基础、研究目的、研究思路和研究过程。

处方组成  列出处方组成成份、给药途径及剂量、适应症，拟定的用法用量。应根据本品的成份特点、国内外文献资料和有关医学理论，确定其适当合理的适应症。

处方来源  应详细说明处方来源、应用、筛选或演变过程及筛选的依据等情况，现在的认识及其依据。已有临床应用经验的应该根据实际应用情况提供有效性和安全性方面的信息。

理论依据  应用医药理论对适应症的病因病机、治法进行论述，并对处方的基本配伍原则及组成药物或成份加以分析，以说明组方的合理性。应围绕制剂的研究目的，从适应症、处方用药等方面进行文献综述，以进一步说明立题依据的科学性。应注意引用文献资料的真实性及针对性，并注明出处，注意文献的可信度和资料的可靠性。

使用背景情况  化学制剂如来源于临床医生的经验方，应说明临床应用基础及使用历史。使用背景情况应详细客观描述临床医生的姓名、处方起源，处方固定过程，应用剂型，用法用量、适应症，固定处方使用起始时间，使用人群，合并用药情况，临床疗效情况等。未在临床应用的新化学制剂可不提供使用背景情况，但应提供相关的文献资料。

（六）配制工艺的研究资料及文献资料

配制工艺的研究资料的撰写一般可分为处方、制法、工艺流程图、工艺研究、中试放大、参考文献。

1、处方研究

列出确定的处方组成成份及剂量，辅料种类及用量。一般按1000个制剂单位计算。

处方研究包括对原料药和辅料的考察、处方设计、处方筛选和优化等工作。应根据剂型的特点及制剂的给药途径选择原辅料，分析原辅料的理化性质，并通过试验考察其对制剂的影响，所用辅料不应与主药发生不良相互作用，不影响制剂的含量测定等。

根据剂型的特点选择影响制剂质量的相关项目，进行制剂的基本性能考察。可采用经典的比较法，分别研究不同处方对制剂质量的影响；也可选用正交设计、均匀设计或其他科学的方法进行处方筛选和优化。

申请人最终需要根据临床前或临床研究结果，对处方做出最终评价，这也是制剂处方筛选和优化的重要环节。

2、制法  

列出工艺研究确定的详细制法及工艺技术参数。

工艺流程图  将确定的工艺制成框图，标出工艺技术参数。

工艺研究  应阐明剂型选择的理由及依据，剂量确定的依据，工艺路线的设计及合理性。可根据剂型的特点，结合已掌握的药物理化性质和生物学性质，设计几种基本合理的制剂工艺，再通过优化技术对工艺进行优化。工艺研究的重点是确定影响制剂生产的关键环节和因素，并建立配制过程的控制指标及工艺参数。

工艺研究主要包括以下内容：①使用的原料药及辅料情况（如货源、规格、质量标准等），②工艺操作步骤及参数，③关键工艺环节的控制指标及范围，④设备的种类和型号，⑤说明中试制备规模及上市后制备规模，⑥样品检验结果。

中试放大  是实验室制备向批量配制转移的必要阶段，应根据医疗机构的配制规模进行。中试规模一般应为制剂处方量的10倍以上，在相适应的配制设备上配制三批，提供三批的配制数据，包括投料量、半成品量、辅料用量、成品量及成品率等。

参考文献  按文中引用的顺序列出有关的参考文献目录，如为外文，应提供中文译文，并附原文。

（七）质量研究的试验资料及文献资料

质量研究的试验资料主要阐述与工艺质量有关的理化性质及文献资料、质量研究的试验项目及试验数据，并附相关照片及图谱。

1.性状

指制剂除去包装的直观情况，按颜色、外形、气味依次描述。片剂或丸剂有包衣的应包括去除包衣后对片芯或丸芯的描述。胶囊剂应除去囊壳后就内容物进行描述。对颜色描述允许有一定范围，制剂的色泽如以二种色调组合的，描写时以后者为主，如棕红色，以红色为主，但注意不要跨色系。

2.鉴别

（1）鉴别应满足专属性强、灵敏度高、重现性好、操作简便的基本要求。鉴别常用的方法包括化学反应法、色谱法及光谱法等。

（2）单方制剂，应尽可能采用与原料药鉴别相同的方法；复方制剂，应对处方中的每个主要成分分别进行鉴别。

（3）应考察空白辅料及试剂的干扰，采用光谱或色谱鉴别的，应提供研究相关的光谱、色谱图或照片；采用化学反应鉴别，应进行辅料及试剂干扰试验，并注意其最小检出量。

3.检查

（1）制剂的检查应符合《中国药典》制剂通则中的规定。

（2）对于国家药品标准中收载的含同一化学原料药的同类品种进行了有关物质检查，则申请的制剂应进行有关物质检查。具体检查方法可参照国家药品标准中收载的方法进行，并按《中国药典》“药品质量标准分析方法验证指导原则”进行方法验证。

（3）溶出度（释放度）和含量均匀度检查属于定量测定，所采用的分析方法要求具有一定的专属性、准确度及其线性，测定方法通常可采用光谱法或色谱法，若所选方法为国家药品标准中同类品种测定方法，可只作空白干扰和回收试验。参考有关文献制订的测定方法应按《中国药典》“药品质量标准分析方法验证指导原则”进行方法验证。

（4）微生物限度应进行检查方法适用性验证。

4.含量测定

化学制剂质量标准，除个别特殊品种外，均应制订含量测定方法，以保证用药剂量的准确。

（1）单一成分制剂必须对主药进行含量测定；复方制剂，应尽可能对处方中的每个主药成分进行含量测定。

（2）在保证质量的前提下，可选用较简易的方法，一般可在制剂的辅料不干扰的情况下，选用原料药的含量测定方法。在受剂型限制或辅料、附加剂有干扰时，应增加预处理方法。

（3）若所选方法为国家药品标准同类品种测定方法，可只作空白干扰和回收试验。

（4）参考文献制订的含量测定方法，应按中国药典 “药品质量标准分析方法验证指导原则”进行方法验证，

（八）制剂的质量标准草案及起草说明

按《中国药典》二部格式整理质量标准，并对设定的各项质量指标进行简单说明。具体编排顺序如下：中文名、汉语拼音、英文名、含量或效价限度规定、处方、制法、性状、鉴别、检查、含量或效价测定、适应症、用法与用量、注意、规格、贮藏、注解。

1.名称

（1）化学制剂的名称，应按国家药典委员会编制的《中国药品通用名称命名原则》要求命名。

（2）每一品种均应有中文名、汉语拼音、英文名。

（3）单一成分制剂应以处方中主药成分的通用名称并后缀剂型组成；两个和两个以上成分的制剂，应取处方各组分的缩写或简称、后缀剂型组成。

（4）新制剂名称不应与已上市药品名称和福建省食品药品监督管理局已批准的制剂名称重复，仿制制剂名称应与被仿制剂一致。

2.含量（或效价）限度  制剂中主药的化学成分必须制订含量限度。化学制剂的含量，一般按其原料药的分子式进行计算；有些品种由于用药剂量或习惯等原因，也可按无水物、有效盐基或有效物质进行计算；抗生素类制剂可按其有效部分进行计算。含量（或效价）限度应与规格相匹配。关于含量限度的描述，主要有以下几种：

（1）一般化学制剂含量限度按规格的标示量或单位浓度计算，并规定限度范围。

（2）对于限度范围要求较宽、或没有上限的制剂，其限度也可采用有效成分的百分浓度限度范围或规定最低限度。

（3）含量限度的范围应根据剂型、主药含量的多少、原料药的含量限度、制剂的稳定性、配制工艺以及测定方法的误差等综合考虑制订，一般订为处方量（标示量）的90.0%～110.0%。

3.处方

单方制剂的质量标准中一般不列“处方”，对加有稳定剂或附加剂的应注明。复方制剂中应列出处方中全部组分及用量（包括所有辅料或添加剂），处方下画一横线，按总量为1000片（粒）或1000ml计算用量，主药的数值用3个有效数字表示。

处方量应以制成1000个制剂单位（如1000片，1000g，1000ml）的成品量为准，横线下列制成1000片（g，ml）。

4.制法

根据配制工艺研究资料写出简明的工艺全过程，列出关键的工艺步骤及关键工艺参数，辅料名称及用量、成品量等。应明确提取溶剂的名称、加入量、提取方法、时间、次数及分离、浓缩、干燥的方法与主要参数，提取液浓缩后的体积或相对密度及测定温度等也应标明。可参照《中国药典》中的制法项进行叙述。

5.性状  如实描述。

6.鉴别  经研究并纳入质量标准的鉴别方法。

7.检查  经研究并纳入质量标准的检查项目。

8.含量测定  经研究并纳入质量标准的含量测定方法。

9.适应症

应当根据该药品的用途，采用准确的表述方式，明确用于预防、治疗、诊断、缓解或者辅助治疗某种疾病（状态）或者症状。

10.用法与用量

应当包括用法和用量两部分。需按疗程用药或者规定用药期限的，必须注明疗程、期限。应详细列出本制剂的用药方法，准确列出用药剂量、计量方法、用药次数及疗程期限，特别注意与制剂规格的关系。

先写用法，再写一次用量及一日使用次数。

一般用量为常人有效剂量，不同适应症、不同用药方法或儿童与成人用量不同时，须分别列出，儿童使用或以儿童使用为主的制剂，应注明儿童剂量或不同年龄的儿童的剂量。
    11.注意

标明注意事项，列出慎用、忌用、禁用该制剂的人群或疾病情况，特别注意孕妇及其它疾患和体质方面的禁忌、饮食的禁忌等，说明使用该制剂时必须注意的问题，如影响药物疗效的因素，用药过程中需观察的情况，合并用药的影响等。

12.规格

化学制剂的规格是指每个最小单位制剂所含主药的量（不包括辅料）或单位浓度，必须与含量限度的表述相匹配。

规格按《中国药典》的要求进行规范，如有两种以上的规格时，需一一列出，以重(装)量小(少)的在前，依次排列，并与说明书的用法用量相匹配。

13.贮藏

根据制剂的稳定性试验结果，制定出适合制剂的贮藏条件，贮藏条件所用术语应符合《中国药典》二部凡例的规定。

14.注解

如有未尽事项，如试液等的配制，均可列项说明。

（九）制剂的稳定性试验资料

按《中国药典》“原料药物与制剂稳定性试验指导原则”进行试验。稳定性试验应采用一定规模配制的三批样品，其处方与工艺应与拟配制批量一致，以能够代表规模配制条件下的产品质量。口服固体制剂如片剂、胶囊至少为10000个制剂单位。

采用拟市售包装3批样品进行6个月加速试验及长期留样稳定性研究。稳定性研究的试验资料，分为四部分：

1、稳定性试验方案，一般包括（1）样品有关信息（配制机构、批号、批产量、生产时间、包装材料等），可列表说明；（2）所依据的质量标准、试验项目及试验方法，各项检查可接受的限度或范围；（3）稳定性试验安排，包括考察时间及进行的检查项目。
    2、按照每批样品分别提供加速稳定性和长期稳定性考察数据
    3、根据稳定性考察结果对产品稳定性进行分析评价，明确所申请的有效期。
    4、提供相关研究图谱，如为薄层色谱图应为照片或彩色打印。

（十）样品的自检报告书

提供三批样品的检验报告书，一般应为中试或中试以上规模样品，并与现场核查抽检的样品批号一致。

（十一）辅料的来源及质量标准

列出辅料的来源并附批准证明文件、质量标准复印件、生产商检验报告书复印件。所用辅料应符合药用或食用要求。

（十二）直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准

阐述直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据，结合稳定性试验，确定药包材。并附药包材的质量标准复印件。

（十三）主要药效学试验资料及文献资料

预测药物疗效的重要手段就是围绕其拟定的临床适应症展开系列药效学评价。药效学评价的方法应该遵照公认的或经验证后的方法、模型。根据药效学研究结果判定药物的作用强弱及主要作用特点，为临床应用提供科学参考。

1、减免条件及范围

已有同品种获得制剂批准文号的化学制剂，可免报注册申报资料13、14、15。

2、口服制剂

对于化学制剂，如拟申报新的临床适应症，改变原给药途径或吸收部位、辅料等对药物的生物利用度有明显影响的，改变用药剂量与用药周期，均应提供药效学试验资料及文献资料以支持拟申请的内容。

对于新复方制剂，应进行相应的药效学研究及提供上市类同品种的相关文献资料。研究内容包括组方筛选、药效学研究、主要药效学研究的拆方试验等，以支持复方制剂的临床前有效性。

3、外用制剂

对于化学制剂，如拟申报新的临床适应症，改变原给药途径或吸收部位、辅料等对药物的透皮吸收、生物利用度有影响的，改变用药剂量与用药周期，均应提供药效学试验资料及文献资料以支持拟申请的内容。

对于新复方制剂，应进行相应的药效学研究及提供上市类同品种的相关文献资料。研究内容包括组方筛选、药效学研究、主要药效学研究的拆方试验等，以支持复方制剂的临床前有效性。

一般应提供试验资料，应撰写摘要、试验目的、试验材料、试验方法、试验结果、分析评价、参考文献等内容。如为减免应阐明理由及依据。

（1）实验动物

大鼠、小鼠应为清洁级以上的实验动物，家兔及豚鼠等动物应为普通级及以上动物。提供单位必须是已经取得相应实验动物生产合格证的单位。

（2）动物模型

药效学评价尽量采用整体动物实验，尽量采用与临床适应症相似或相近的成熟的疾病模型。根据药物作用特点选择相应的动物模型，鼓励创新，但应有相应的实验数据支持。应围绕制剂的临床适应症选择最具代表性的2个（含2个）以上动物模型，对制剂的药效进行评价。

（3）组别设置

至少应设三个剂量组，同时还应设溶媒组以及已证明模型成功的阳性药物组。必要时须设正常对照组。每组动物数应符合统计学要求。

（4）检测指标选择

检测指标应与其临床适应症相匹配，且所检测的指标应能进行定量或半定量。

（5）统计学处理

所有结果均应选择适宜的统计学方法进行分析，并科学表述。

（6）结果表述

应选择合适的图、表进行表示，病理观察应有相应的病理照片佐证。

（7）讨论

对结论应有简略的讨论，简要说明检测指标与疾病的关系，初步阐明药物的作用特点。

毒理学研究一般要求：

对于口服化学制剂，在不改变给药途径或吸收部位、辅料，不增加用药剂量与用药周期，也不用于特殊人群（包括婴幼儿、儿童、妊娠期哺乳期妇女）时，可报送相应的文献资料。对于改变给药途径或吸收部位、辅料，增加用药剂量与用药周期等可能增加用药安全风险时，应提供毒性试验资料及文献资料。改变临床使用人群为特殊人群（包括婴幼儿、儿童、妊娠期哺乳期妇女）时，还应提供其他相关的安全性研究试验资料、生殖毒性试验资料及文献资料。

外用制剂一般应进行皮肤或黏膜的刺激性试验与皮肤过敏性试验。对于可能应用于破损皮肤或破损粘膜的制剂，还应进行破损皮肤或粘膜的单次或多次刺激性试验。在不改变给药途径或吸收部位、辅料，不增加用药剂量与用药周期，也不用于特殊人群（包括婴幼儿、儿童、妊娠期哺乳期妇女）时，可只进行急性毒性试验、皮肤或黏膜的刺激性试验、皮肤过敏性试验。对于改变给药途径或吸收部位、辅料，增加用药剂量与用药周期等可能增加用药安全性风险时，应提供毒性试验资料及文献资料。改变临床使用人群为特殊人群（包括婴幼儿、儿童、妊娠期哺乳期妇女）时，还应提供其他相关的安全性研究试验资料、生殖毒性试验资料及文献资料。

对于新复方制剂，应进行相关的毒理学研究及提供上市类同品种的相关文献资料。研究内容包括急性毒性试验、长期毒性试验，外用制剂还需进行皮肤或黏膜的刺激性试验及皮肤过敏性试验等。必要时还需进行生殖毒性试验、药物相互作用和其他相关的安全性研究试验。

（十四）急性毒性试验资料及文献资料

急性毒性试验是研究动物一次或24小时内多次接受一定剂量的受试药后，在一定时间内出现的毒性反应。其主要目的可以概括为以下5个方面：了解受试药急性毒性的强度、为药效学研究提供剂量参考、为临床毒副反应的监测及解救提供参考依据、为长期毒性、蓄积毒性试验选择剂量提供依据以及用于质量控制等。急性毒性试验处在药物毒理研究的早期阶段，对阐明药物的毒性作用和了解其毒性靶器官具有重要意义。

一般应提供试验资料，应撰写摘要、试验目的、试验材料、试验方法、试验结果、分析评价、参考文献等内容。应根据急性毒性试验结果，提示在其他安全性试验、临床试验、质量控制方面应注意的问题；同时，结合其他安全性试验、有效性试验及质量可控性试验结果权衡利弊，分析受试物的开发前景。

如申请减免应阐明理由及依据。

（1）实验动物

一般采用1～2种种属的实验动物进行，推荐使用小鼠或大鼠，雌雄各半，如临床为单性别用药，则可采用相对应的单一性别的动物。

对于所用的动物数，应根据动物的种属和研究目的来确定。动物数应符合试验方法及其结果分析评价的需要。

动物应符合国家有关规定的等级要求（清洁级或SPF级），来源、品系、遗传背景清楚，并具有实验动物质量合格证。

通常采用健康成年动物进行试验。如果受试物拟用于儿童，建议考虑采用幼年动物。

动物初始体重不应超过或低于平均体重的20％。

（2）试验分组

除设受试物的不同剂量组外，还应设空白和／或溶媒对照组。

（3）给药途径

一般应与拟临床给药途径一致，如不采用拟临床途径给药，必须充分说明理由。经口给药前应禁食不禁水16小时。 

    （4）给药剂量水平

总体上，给药剂量应从未见毒性剂量到出现严重毒性（危及生命的）剂量。不同动物和给药途径下的最大给药容量可参考相关文献及实际情况来确定。

（5）观察期限

一般为14天，如果毒性反应出现较慢，应适当延长观察时间，如观察时间不足14天，应充分说明理由。观察的间隔和频率应适当，以便能观察到毒性反应出现的时间及其恢复时间、动物死亡时间等。

（6）观察指标

观察的指标包括一般指标（如动物外观、行为、对刺激的反应、分泌物、排泄物等）、动物死亡情况（死亡时间、濒死前反应等）、动物体重变化（给药前、试验结束处死动物前各称重一次，观察期间可多次称重）等。记录所有的死亡情况、出现的症状，以及症状起始的时间、严重程度、持续时间等。对濒死及死亡动物应及时进行大体解剖，其他动物在观察期结束后进行大体解剖，当发现器官出现体积、颜色、质地等改变时，则对改变的器官进行组织病理学检查。

（7）结果处理和分析 

根据所观察到的各种反应出现的时间、严重程度、持续时间等，分析各种反应在不同剂量时的发生率、严重程度。根据观察结果归纳分析，判断每种反应的剂量-反应及时间-反应关系。

急性毒性试验一般测定LD50或最大给药量。

判断出现的各种反应可能涉及的组织、器官或系统等。

根据大体解剖中肉眼可见的病变和组织病理学检查的结果，初步判断可能的毒性靶器官。如组织病理学检查发现有异常变化，应附有相应的组织病理学照片。组织病理学检查报告应经检查者签名和病理检查单位盖章。

根据不同剂量组各种毒性反应及发生率、动物死亡情况等，确定动物对受试物的毒性反应的性质与强度。说明所使用的计算方法和统计学方法，必要时提供所选用方法合理性的依据。 

应根据急性毒性试验结果，提示在其他安全性试验、临床试验、质量控制方面应注意的问题；同时，结合其他安全性试验、有效性试验及质量可控性试验结果权衡利弊，分析受试物的开发前景。

（十五）长期毒性试验资料及文献资料

长期毒性试验是重复给药的毒性试验的总称，描述动物重复接受受试物后的毒性特征，它是非临床安全性评价的重要内容。其主要目的应包括以下5个方面：预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、剂量-反应和时间-反应关系、可逆性等；推测受试物重复给药的临床毒性靶器官或靶组织；预测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围；提示临床试验中需重点监测的指标；为临床试验中的解毒或解救措施提供参考信息。

一般应提供试验资料，应撰写摘要、试验目的、试验材料、试验方法、试验结果、分析评价、参考文献等内容。根据长期毒性试验结果，分析讨论需在临床、质量可控性研究中注意的问题。

如申请减免应阐明理由及依据。

（1）实验动物

推荐采用啮齿类动物如大鼠，必要时采用非啮齿类动物如犬，所用动物应符合国家有关药物非临床安全性研究的要求（清洁级或SPF级）。

长期毒性试验一般选择健康、体重均匀的动物，雌性应未孕。

原则上，动物应雌雄各半。当临床拟用于单性别时，可采用相应性别的动物。

应根据研究期限的长短和受试物的使用人群范围确定动物的年龄。一般情况下，大鼠为6〜9周龄。

每组动物的数量应能够满足试验结果的分析和评价的需要。一般大鼠可为雌、雄各10〜30只。 

（2）给药途径

原则上应与临床拟用药途径相同。如选择其他的给药途径，应说明理由。

（3）给药频率

原则上应每天给药，且每天给药时间相同。试验周期长（3个月或以上）者，也可采取每周给药6天。特殊类型的受试物由于其毒性特点和临床给药方案等原因，应根据具体药物的特点设计给药频率。 

（4）给药期限

长期毒性试验给药期限的长短，通常与拟定的临床疗程长短、临床适应症、用药人群相关，应充分考虑预期临床的实际疗程。 

当受试物预期会长期使用，或用于反复发作性疾病等而需经常反复给药时，应进行大鼠6个月的长期毒性试验。当临床适应症有若干项的，应按照临床最长疗程的临床适应症来确定长期毒性试验的给药期限。如临床给药需采用多个疗程，疗程之间间隔时间不足以使受试物可能对机体组织器官造成的损害恢复，则需按多个疗程的时间之和作为参照的临床疗程；如疗程间隔时间基本可判断足以使受试物可能对机体组织器官造成的损害恢复，则可按单个疗程的时间作为参照的临床疗程。 

（5）给药剂量

一般情况下，至少应设3个剂量组和溶媒或赋形剂对照组，必要时还需设立空白对照组和/或阳性对照组。低剂量组原则上应高于动物药效学试验的等效剂量或预期的临床治疗剂量的等效剂量。高剂量组原则上应使动物产生明显的毒性反应，甚至可引起少量动物死亡。在高、低剂量之间至少应再设一个中剂量组。

若受试物在饮食或饮水中给予时，应能充分保证受试物的均一性、稳定性和定量摄入，提供相关的检测报告，并应根据动物生长和体重的变化情况而调整在饮食或水中的剂量。局部给药时，应尽可能保证给药剂量的准确性及与局部充分接触的时间。

（6）观察指标

一般状况观察：

在试验期间，应观察动物外观体征、行为活动、腺体分泌、呼吸、粪便、摄食量、体重、给药局部反应。

血液学指标：

血液学指标应观察红细胞计数、血红蛋白、平均红细胞容积、平均红细胞血红蛋白、平均红细胞血红蛋白浓度、白细胞计数及其分类、血小板计数、凝血时间等。

血液生化学指标：

血液生化学指标应观察天门冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、尿素氮、肌酐、总蛋白、白蛋白、血糖、总胆红素、总胆固醇等。

组织病理学检查：

当所用动物为非啮齿类动物时，应对所有剂量组、所有动物的器官和组织进行组织病理学检查。当所用动物为啮齿类动物时，应对高剂量组和对照组的器官和组织进行组织病理学检查，如果高剂量组出现组织病理学变化时，更低剂量组也应进行组织病理学检查以确定剂量-反应关系。若在尸检时发现器官和组织有肉眼可见的病理变化时，应对此脏器或组织进行详细的组织病理学检查。应注意对脏器和组织的标本取材保存。高剂量组发现有异常病变时，应对保存的更低剂量组的相应脏器、组织标本进行检查。如发现有异常变化，应附有相应的组织病理学照片。组织病理学检查报告应经检查者签名和病理检查单位盖章。 

病理指标应尽量检测多脏器，但如有合理的理由说明所申报的化学制剂有一定的安全性，所检查的脏器和组织可减少为：心、肝、脾、肺、肾、脑、胃、小肠、大肠、垂体、脊髓、骨髓、淋巴结、膀胱、睾丸、附睾、子宫、卵巢、胸腺、肾上腺及给药局部组织等。

除必需的检测指标外，长期毒性试验应根据受试物的特点，有针对性地增加相应的检测指标。

（7）观察指标的时间和次数

应根据试验期限的长短和受试物的特点而确定试验期间观察指标的时间和次数，原则上应尽早、及时发现出现的毒性反应。 

试验前，啮齿类动物至少应进行适应性观察5天，应对试验动物进行外观体征、行为活动、摄食量和体重检查。此外，试验动物相关指标的历史数据在长期毒性试验中也具有重要的参考意义。

试验期间，一般状况和征状的观察，应每天观察一次，饲料消耗和体重应每周记录一次。大鼠体重应雌雄分开进行计算。试验结束时应进行一次全面的检测。当给药期限较长时，应根据受试物的特点选择合适的时间进行中期阶段性的检测。 

长期毒性试验应在给药结束时留存部分动物进行恢复期观察，以了解毒性反应的可逆程度和可能出现的延迟性毒性反应。在试验期间，对濒死或死亡动物应及时检查并分析原因。

（8）结果及分析

试验报告应全面客观反映整个试验过程收集的原始资料和信息，应详细描述毒性的主要表现、大体解剖检查和/或病理组织学检查结果等，并说明数据处理的统计学方法，如用计算机处理数据，应说明所用软件。结果应以清楚、准确的方式来表示。

分析长期毒性试验结果的目的是判断动物是否发生毒性反应，描述毒性反应的性质和程度（包括毒性起始时间、程度、持续时间以及可逆性等）和靶器官，确定安全范围，并探讨可能的毒性作用机制。

应重视对动物中毒或死亡原因的分析，注意观察毒性反应出现的时间和恢复的时间及动物的死亡时间。应对所获取的数据进行全面和科学的分析，对在正常范围以外的各实测值应在试验结果中详细列出，对异常数据予以合理的分析。

根据长期毒性试验结果，分析讨论需在临床、质量可控性研究中注意的问题。

如果大鼠试验结果显示药物具有明显毒性作用，应提供受试物对犬的长期毒性试验结果。

其他安全性试验可参照国家食品药品监督管理局颁布的相关技术指导原则及有关技术要求。

（十六）临床研究方案

取得临床试验批件后，应根据《药物临床试验质量管理规范》的有关规定，结合化学制剂的适应症，制订合理、可行的临床研究方案，经伦理委员会审核批准，报福建省食品药品监督管理局备案后方可实施。

一般应撰写试验题目、试验背景、试验目的、试验设计、受试病例选择、研究用药物、治疗方案、观测项目、疗效评定标准、不良事件的观察与记录、统计分析、预期进度、病例报告表、参考文献等内容。如为免临床研究，应阐明理由及依据。具体研究内容及减免条件参见化学制剂临床研究技术指导原则。

试验背景  应阐述处方组成，拟定的适应症。临床前药效学与安全性研究结论概述或文献资料。制订临床方案的主要依据等。

试验目的  明确试验主要目的与次要目的，并与研究内容一致。

试验设计  包括试验设计类型、设计方法（含对随机、对照、盲法的具体描述）、样本含量估算、对照药物选择依据等。

受试病例选择  包括疾病诊断标准、症状体征量化标准、病例纳入标准、病例排除标准等。

研究用药物  包括试验药物和对照药物的名称、规格、生产单位、批号及研究用药物的标签格式、包装规格等。并阐明对照药物选择的理由及依据。

治疗方案  包括基础治疗、分组治疗、疗程、合并用药等。

观测项目  包括疗效性观测指标（应根据试验目的明确主要指标和次要指标）、安全性观测指标、诊断性指标等。

疗效评定标准  包括疾病疗效评定标准及标准来源等。

不良事件的观察与记录  包括预期不良事件、不良事件观察与记录方法、不良事件与试验药物因果关系判断方式、严重不良事件的报告途径等。

统计分析  阐述统计方法及统计指标。

预期进度  包括临床试验需要的总时间、病例收集时间、统计及总结时间等。

病例报告表  根据临床方案，制作病例报告表。

参考文献  按文中引用的顺序列出有关的参考文献目录，如为外文，应提供中文译文，并附原文。

（十七）临床研究总结

一般应撰写摘要、前言、试验目的、试验方法、试验结果、讨论、结论、附件等内容。如为免临床研究，应阐明理由及依据。具体研究内容及减免条件参见化学制剂临床研究技术指导原则。

摘要  简要概述试验题目、试验目的、试验设计、受试对象、治疗方法、疗程、观测指标、疗效评定标准、试验病例情况、有效性评价结果、安全性评价结果、结论等内容。

前言  简要说明试验药物的适应症、试验依据、试验单位、试验起止日期等。

试验目的  与试验方案相同。

试验方法  包括试验设计、受试病例选择、试验药物、治疗方案、观测项目、疗效评定标准、不良事件的观察与记录、统计分析方法等，与试验方案相同。

试验结果  包括受试病例情况（病例入组情况、完成情况、统计病例情况、剔除病例情况、脱落病例情况），基线可比性分析（生命体征、性别、年龄、病程、病情程度、症状体征、实验室指标、用药依从性、合并用药情况等），疗效性分析（疾病疗效、症状体征疗效、检测指标疗效等），安全性分析（安全性指标分析、不良事件分析等）等。

讨论  应围绕试验药物的疗效和安全性结果，对风险和受益之间的关系作出讨论和评价，同时应阐明新的或非预期的发现，评论其意义，并讨论所有潜在的问题，例如有关检测之间的不一致性；试验药物临床使用应当注意的问题；试验药物疗效分析中可能存在的局限性等。

结论  根据试验结果科学、客观地给出临床试验结论。重点在于安全性、有效性最终的综合评价，明确是否推荐申报注册。

附件  包括小结表、随机化方案、揭盲记录、试验药物发放登记表、统计分析报告等。