内容提要　　 

      美国警告阿伐可泮严重肝损伤风险 

      欧盟警告西诺氨酯肝损伤风险 

　　 美国警告阿伐可泮严重肝损伤风险 

　　2026年3月11日，美国食品药品管理局（FDA）发布药品安全性沟通（Drug Safety Communications），提醒患者和医务人员注意阿伐可泮相关的严重上市后药物性肝损伤（DILI）病例，包括死亡病例。某些病例涉及胆管消失综合征（VBDS），其特征是肝脏胆管逐渐破坏和消失。该病症常伴有皮肤或眼部发黄（黄疸）、瘙痒和疲倦，可减缓或停止胆汁流动，并可能导致永久性肝损伤。 

　　阿伐可泮于2021年10月7日获批联合糖皮质激素和其他标准治疗药物用于治疗患有重度活动性抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（肉芽肿伴多血管炎和显微镜下多血管炎）的成人患者，该疾病是一类罕见疾病，可导致中小血管炎症。阿伐可泮不能取代糖皮质激素的使用。 

　　在审查了申请人提交的上市后数据（来自其全球安全数据库的病例）、文献及FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库[该数据库已并入FDA不良事件监测系统（AEMS）数据库]后，截至2024年10月9日，FDA识别出76例有合理证据表明其与阿伐可泮的使用存在因果关系的药物性肝损伤（DILI）病例。共74例报告了严重结局，包括住院（n=54）和死亡（n=8）。共60例提供了实验室信息，可用于确定肝损伤的初始模式；大多数患者（n=38）表现为胆汁淤积或混合型胆汁淤积，其特征是 ALP和总胆红素显著升高。共73例提供了开始服用阿伐可泮发生药物性肝损伤的时间，中位发生时间为46天（范围22至140天）。大部分病例报告自日本（n=66），其次是美国（n=5）、欧洲（n=4）、加拿大（n=1）。 

　　76例病例中7例报告经活检证实为DILI的并发症VBDS，并有合理证据表明与阿伐可泮使用存在因果关系。所有病例均报告住院（n=7），其中3例死亡。4例病例肝损伤的初始模式为胆汁淤积型或混合型，3例为肝细胞型。这7例病例中从开始服用阿伐可泮至出现药物性肝损伤的中位时间为46天（范围33至59天）。这些病例报告自日本（n=6）和加拿大（n=1）。 

　　FDA认为尽管肝毒性是阿伐可泮上市前临床试验中发现的严重不良反应，并在产品标签中有所描述，但导致死亡结局的VBDS和DILI病例反映出新的安全性问题。 

　　FDA建议患者若出现任何可能表明肝损伤的体征或症状，如感觉比平时更疲倦；恶心、呕吐、异常瘙痒、浅色粪便、皮肤或眼部发黄、深色尿液、胃部或腹部肿胀、右上腹疼痛，应立即联系医务人员。患者应与医务人员讨论阿伐可泮相关的安全性风险，以及是否继续治疗或改用其他治疗方法。 

　　FDA建议医务人员在治疗服用阿伐可泮的患者时应： 

      治疗首月每2周检查肝功能，此后5个月每月检查，然后根据临床指征进行检查。 

      若出现下列情况，应立即停用阿伐可泮，对患者进行评价，并考虑对患有重度活动性ANCA相关性血管炎的患者采用替代治疗方案：①丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）超过正常值上限（ULN）3倍，或碱性磷酸酶（ALP）超过正常值上限（ULN）2倍；②患者出现症状性胆汁淤积证据，如黄疸或瘙痒。 

      若肝功能检查异常或肝损伤症状未改善，患者应转至肝病专科医生进行进一步评价。 

　　专科医师应查阅《美国风湿病学会治疗指南》了解更多信息。 

　　FDA将继续监测涉及阿伐可泮的上市后DILI（包括VBDS）病例，并酌情提供更新。 

　　（美国FDA网站） 

       原文链接： 

       https://www.fda.gov/media/191708/download?attachment 

　　欧盟警告西诺氨酯肝损伤风险 

　　欧洲药品管理局（EMA）药物警戒风险评估委员会（PRAC）发布一份直接面向医务人员的沟通函，告知医务人员在使用西诺氨酯（cenobamate,商品名：Ontozry）治疗的患者中，已有严重肝损伤伴肝功能衰竭的病例报告。多数病例发生在该药与其他抗癫痫药物联合使用时。 

　　西诺氨酯适用于治疗起源于大脑某个特定部位的癫痫发作（局灶性癫痫发作），包括可继发性扩散至全脑的发作（继发性全面性发作）。该药作为抗癫痫治疗的辅助用药，用于既往至少接受过两种治疗但发作仍未得到控制的成年癫痫患者。 

　　PRAC建议医师在开始使用西诺氨酯治疗前以及整个治疗过程中进行肝功能检查。对于出现提示肝损伤症状的患者（如乏力、食欲减退、右上腹不适、尿色加深或黄疸），应及时进行临床评估和肝功能检测。如果患者出现提示肝损伤的体征或症状，应建议立即就医。如怀疑或确诊肝损伤，应根据药品说明书中的相关指导考虑减量或停用西诺氨酯（除非临床确有需要，应避免突然停药，以降低反跳性癫痫发作的风险）。 

　　目前，西诺氨酯的产品说明书中已将肝酶升高列为一种常见不良反应（发生率可达10%）。在对相关病例进行评估后，PRAC建议在西诺氨酯产品说明书中新增“肝损伤”为罕见不良反应（发生率可达1/1000），并补充针对患者及医务人员的相关警示信息。 

　　（欧盟EMA网站） 

　　原文链接： 

　　https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-pharmacovigilance-risk-assessment-committee-prac-7-10-april-2026