临床统计显示，有5%～10%的骨折会导致无法自愈的严重骨缺损。修复此类缺损的金标准是自体骨移植物，然而，这种解决方法并不理想：取自体骨需要二次或多次手术，骨量有限，供区也有感染、疼痛等风险。而通过增材制造技术制成的3D打印支架，其多孔结构设计可允许血液流通和骨组织长入，其工艺参数的调整可一定程度上复制骨的各向异性，通过断层扫描技术或磁共振成像技术获取的骨缺损精确3D图像，也可制造出贴合患者骨缺损形状的骨植入物。

　　在过去的几年里，增材制造技术已成为生物医学研究领域，尤其是骨组织再生领域的一项新兴技术。在增材制造技术出现之前，传统技术（如溶胶-凝胶法、气体发泡法或冷冻干燥法等）也可实现骨支架材料的多孔设计，但这些技术无法保证3D支架结构的可重复性。而稳定可控且连通性高的多孔结构，正是实现细胞迁移、粘附和增殖的重要因素。通过这项技术，可将比对患者骨缺损形状-调整植入物形状的步骤挪至术前，从而大大减少医生在术中调整植入物的手术时间，进而降低了手术风险。因此，增材制造技术适合应用于个性化医疗之中，尤其是创伤或肿瘤切除引起的形状非常复杂的骨缺损情形。

　　在通过增材制造技术进行患者个性化骨缺损替代物设计之前，首先要选择合适的材料作为“基石”。一般来说，在骨组织工程中选择材料需要考虑六个重要标准：仿生，即尽可能模拟天然骨特性，同时应具有良好的生物相容性；机械性能，即弹性模量和压缩刚度应足以支持骨骼生长，但也不会过高导致出现应力屏蔽的情况；长期生物降解性，在理想情况下，支架应逐渐被新生骨取代；易于成像，一般通过骨与支架材料之间的对比度实现，这有利于术后跟踪定位和观察骨长入效果；如需要，应能较为容易地切割组织切片；无菌，且灭菌过程不影响支架材料的功能。其中，第五个标准主要应用于临床前研究中，通过组织切片观察，可评估新生成的骨组织质量、成熟度、类型、排异反应、新血管的形成以及周边组织和支架的相互作用（即是否与支架表面接触，是否渗入孔隙等）；第六个标准虽然经常被忽视，但其实对于多孔设计来说，灭菌过程至关重要。

　　从材料类型来说，目前可用作骨缺损替代物的材料大致分为四种：聚合物、陶瓷、聚合物与陶瓷复合材料、金属。下表介绍了以上四种材料在前述六个重要标准下各自的特点。

　　表　根据六项标准对材料性能进行分析

　　【注：从--（非常差）到+++（优异的性能）排列】

　　聚合物 

　　天然聚合物 

　　聚合物可分为天然聚合物和合成聚合物。天然聚合物，如壳聚糖、胶原蛋白、透明质酸、明胶或丝素蛋白等，均具有优异的生物相容性和生物降解性。它们的降解周期通常在2～24周，且不会产生任何酸性副产物。但由于它们的机械性能较弱，无法承受施加在骨骼上的力，因此这些材料主要作为添加剂或复合材料的一部分使用，发挥其骨诱导特性以及增强细胞核蛋白质粘附的能力。这种材料通常使用相对低温且温和的环氧乙烷灭菌，而不建议选择电子束辐照或高压灭菌。电子束辐照会加速聚合物的降解速率，增加材料的化学交联，高压灭菌则会降低材料的粘度和机械强度。

　　合成可降解聚合物 

　　合成可降解聚合物通常包括PCL、PLGA、PLA、PPF等，它们的降解速率可调节，通常超过一年或两年，同时也兼具良好的生物相容性和骨传导性。与天然骨的抗压强度（2～12MPa）和压缩模量（52～318MPa）相比，它们具有良好的机械性能，抗压强度约为2～39MPa（取决于孔隙率），同时其可透射线、较轻的重量和组织相容性都有利于临床前研究，但材料本身没有诱导骨形成的功能。对于该种材料，应避免高压灭菌、环氧乙烷灭菌和等离子灭菌，建议采用紫外线照射、γ射线或β射线辐照灭菌。

　　合成不可降解聚合物 

　　不可降解聚合物，如PEEK、PEKK等，根据孔隙率的不同，压缩模量范围约为0.14～8.21GPa，抗压强度约为25～200MPa。与其他聚合物类似，它们也可透射线，同时具有生物相容性。然而，这类材料与细胞或生长因子的相互作用差且骨整合率低（即支架与宿主骨的整合差），因此也有表面喷涂钛或羟基磷灰石涂层以达成表面改性、改善骨整合的目的。一般来说，不可降解聚合物可应用的主要灭菌技术是γ射线辐照灭菌，因为高压灭菌可能会引起材料物理化学性质的变化。需注意这类材料不可降解，通过手术去除材料对于患者是一个额外的侵入性风险。

　　陶瓷 

　　陶瓷是一种被广泛研究的骨缺损替代材料，与天然骨无机相成分相似，具备出色的仿生性——同时具有骨传导性和骨诱导性。在骨组织工程中，应用最广泛的陶瓷是磷酸钙，即羟基磷灰石（HA）和磷酸三钙（TCP），它们的均可被生物降解，但降解速率有所不同。陶瓷的抗压强度范围为3～18MPa，相对较弱，不太适合承重。由于成分和密度与原生骨相似，陶瓷在影像上不易与原生骨区分，这也使得组织学分析变得复杂。通常来说，陶瓷可用于修复各种缺陷，也可作为支架填料或涂层以增强支架的生物活性。γ射线灭菌一般是陶瓷的最佳灭菌工艺。

　　聚合物与陶瓷复合材料 

　　为了优化骨缺损替代物的机械和生物学特性，聚合物与陶瓷复合材料应运而生，其中最广泛使用的复合材料为PCL/β-磷酸三钙（β-TCP）。

　　PCL的降解速率非常慢，因此，添加β-TCP可实现更高的降解速率、更好的压缩性能及更强的骨诱导性。

　　金属 

　　骨组织工程中应用最广泛的金属是钛及钛合金以及不锈钢，均为不可降解金属。这类材料具有良好的生物相容性，其机械性能与天然骨骼接近或偏高（压缩模量约为5～35GPa，抗压强度约为50～325MPa）。需要注意的是，在临床使用过程中，较高的弹性模量可能会产生应力屏蔽；磨损或腐蚀过程中释放的金属离子也可能导致组织吸收或坏死；其较高的硬度也不利于临床前组织切片研究。

　　骨缺损，尤其是临界尺寸骨缺损的治疗仍具有挑战性。为满足临床需求，骨替代植入物应具备以下特征：生物相容性良好，最好是生物可降解材料；具备可让细胞和体液渗透的多孔结构，但同时拥有足以抵抗生理负荷的机械强度；匹配骨缺损部位的形状；易于加工；医生容易操作。

　　增材制造技术提供了提供定制骨缺损替代支架的可能性，该支架具有完美适应给定缺陷的外部形状和利于骨修复的内部结构。将增材制造技术与适合的材料相结合，可有效控制骨缺损替代物等机械和生物学特性。

　　（作者单位：国家药监局医疗器械技术审评中心）